近年来，随着对干细胞和肿瘤研究的深入，越来越多的证据表明干细胞和肿瘤细胞有很多共同的特点，它们之间有着十分密切的关系――肿瘤很可能是干细胞在长期的自我更新过程中，由于多基因突变导致干细胞生长失去调控，而停止在分化的某一阶段无限增殖所形成的异常的组织或器官；肿瘤组织中也存在的一小部分具有干细胞性质的细胞群体――肿瘤干细胞(cancer stem cells)。
1.干细胞、肿瘤干细胞简介
大多数生物学家和医学家认为，干细胞是一类具有自我更新（self—renewal）和增殖分化能力的细胞，能产生出和自己完全相同的子细胞，还能分化为祖细胞。通俗的说，干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制功能的早期未分化细胞，在特定的条件下，它可以分化成不同的功能细胞，形成多种组织和器官。按其分化阶段不同，干细胞大致可分为胚胎干细胞（embryonic stem cell ESC）和成体干细胞（Adult stem cell ASC），胚胎干细胞指受精卵发育到桑椹胚的最原始的干细胞，可以在体外长期培养，无限增生，并保持全能的特性，在合适的条件下可以分化为胎儿或者体内所有组织类型的细胞，包括生殖细胞。成体干细胞指存在于胎儿和出生后个体的不同组织中的具有自我更新、多向分化潜能和增殖特性的细胞，对其所在的组织器官有着重建和修复的功能。
肿瘤干细胞是存在于肿瘤中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它具有自我更新的能力，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。到目前为止【1】【2】【3】，人们已成功的从造血系统恶性肿瘤、乳腺癌和脑肿瘤患者组织中分离并培养出各自的肿瘤干细胞。这证明在肿瘤细胞群体中确实存在一类极少数的能使群体扩增的肿瘤干细胞。
肿瘤细胞具有异质化的特性，即由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中，形成在侵袭能力、生长速度、分化程度、对激素的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆。肿瘤细胞异质性的现象只有用肿瘤干细胞的理论才能解释，即肿瘤干细胞在不同选择压力下，向不同功能方向分化、成熟，造成肿瘤细胞的群体漂移，从而形成异质性。因此，肿瘤干细胞是肿瘤的根源，消灭了肿瘤干细胞就意味着消灭了肿瘤。
2.干细胞和肿瘤细胞的相似点
研究表明【4】，肿瘤组织一般由三种细胞成分构成：（1）具有无限增殖能力和形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞，又称肿瘤干细胞；（2）具有有限增殖能力但不能形成新的肿瘤克隆的肿瘤细胞；（3）上述两种能力都丧失的肿瘤细胞。其中，肿瘤干细胞在肿瘤组织中起着主要的作用，其通过现在还没有明确的机制不断分裂增殖，一方面进行自我更新（self-renewal），另一方面产生出具有有限分裂和分化能力的肿瘤细胞，推动了肿瘤的形成。随着研究的深入，人们发现肿瘤细胞和干细胞之间有着许多相似的性质。
2.1干细胞和肿瘤细胞都具有自我更新和无限增殖的能力
通过多年的细胞培养经验得知，在适宜的体外培养条件下，干细胞可以不断的分裂增殖并保持自我更新能力，如一个表皮干细胞在相应的培养条件下可以产生多达1.7×1038个子代细胞，远远超过覆盖成体体表所需的细胞数量【5】；而许多不同种类的癌细胞株则可以在体外稳定传代数百次，历时数十年。不同的是，干细胞的增殖具有相对稳定性，其数目保持相对恒定，而肿瘤细胞虽可以无限增殖，但却失去了自稳定性的特点。其机制可能是由于基因突变或基因表达异常或干细胞所处的微环境异常导致干细胞增殖分化机制失调造成的。干细胞在机体组织中存在的场所称为干细胞巢(stem cell niche)。在干细胞巢中，控制干细胞增殖与分化的外部信号构成了干细胞生存的微环境。干细胞的微环境主要包括分泌因子、细胞间相互作用和细胞与胞外基质间相互作用3个方面【6—9】。已有证据表明，微环境对于干细胞的自我更新及其分化的调节至关重要。如将小鼠的内胚层细胞置于另一只小鼠胰芽的分散细胞中，内胚层细胞可转变为胰腺细胞的前体细胞。
2.2一些相似的信号通路参与干细胞和肿瘤细胞的自我更新
大量的实验成果证明：一些参与干细胞自我更新的基因也参与了肿瘤的发生。β-catenin是一种调节细胞间相互作用的蛋白分子，在Wnt信号通路中起中心作用。β-catenin在胞浆内积聚，激活Lef/Tcf转录因子，引起靶基因如Myc、CyclinD1的表达，促进了细胞的增殖[10]。在一些上皮组织的干细胞中，β-catenin和转录因子Tcf表达很高，去除β-catenin和Tcf可以导致上皮组织中干细胞数量锐减[11]。在一些上皮来源的肿瘤如结肠直肠癌、肝癌等细胞中，常因为β-catenin在细胞内积聚而促进细胞异常增生和转化[12]。β-catenin/TCF4-survivin信号通路是直肠癌和乳腺癌发生发展的关键[13 14]，survivin蛋白是一种凋亡抑制因子（IAP），在胚胎发育过程中高表达，而在成人终末分化组织细胞中不表达，因此β-catenin对于维持上皮源性干细胞和肿瘤干细胞的自我更新功能起重要作用。另外Notch、Sonic hedgehog(shh)和Bmi-1的信号对于促进造血干细胞的自我更新功能和保持其多方向分化潜能具有重要作用，它们也参与肿瘤的发生[15-18]。p53在干细胞中一般不表达，在许多肿瘤细胞中变异失活或不表达[19]。另外通过转基因技术使小鼠长期造血干细胞高表达癌基因bcl-2后，使长期造血干细胞的数目显著增加，还可以增强造血干细胞对致死放射剂量的耐受能力。这些均示正常干细胞和肿瘤细胞的自我更新机制存在很多相似性。
2.3干细胞和肿瘤细胞都具有端粒酶活性
端粒酶是含有一段RNA模板的逆转录酶，研究发现，干细胞和大多数恶性肿瘤细胞中都有很高的端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化的体细胞不具有或具有极低的端粒酶活性【20】。在人类干细胞的恶性转化实验中发现，端粒酶活性和附加的基因突变是正常干细胞恶性转化的两个重要条件。
2.4干细胞和肿瘤干细胞的关系
许多资料表明肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞或其前体细胞[21-24]，因为（1）这些细胞本身已经具有无限分裂能力或更容易在较少的基因变异的积累下转化为肿瘤细胞，这些细胞由于连续复制，能够将变异的基因遗传给子代细胞，造成变异的基因在子代干细胞或其前体细胞中积累达到细胞恶性转化所需的基因变异数量。（2）肿瘤干细胞具有许多干细胞共同的特异性标志物，如nestin，CD133,Sox2,musashi-1,bmi-1，survivin,母源性胚胎亮氨酸拉链激酶、磷酸丝氨酸磷酸酶等。（3）干细胞具有迁移的特性，而癌细胞有转移的能力。Tu等[25]认为干细胞的迁移和癌细胞的转移，皆受特异化学因子及其受体的调节。干细胞迁移到特定的组织和器官，而这可以解释肿瘤的转移也有一定器官和组织特异性。（4）干细胞与癌细胞在一定的条件下是可以转化的。如:生殖峭或胚胎植入体内可以诱导成畸胎瘤;而畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。（5）肿瘤干细胞与造血干细胞HSC一样，可以分为肿瘤干细胞、短期增生细胞、分化细胞[26]。（6）肿瘤起源于干细胞。有人认为单一细胞获得4一7次突变将发生恶性转化[27]。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。尽管大多数肿瘤转化突变的靶细胞并不清楚，但是已有相当多的证据表明某些结肠癌和白血病产生于积累多次突变的干细胞[28,29]。结直肠上皮所有的细胞来源于隐窝底部4一6个干细胞，干细胞不断向表面增生，干细胞增生形成分化细胞的数量和分化细胞死亡或脱落的数量维持平衡。用放射线诱导突变人类肠隐窝细胞发生表型变化大约需1年时间，分化细胞仅有2天的寿命，而1年正好是单一突变的干细胞增生形成肿瘤的时间[27]。（7）人类的某些恶性肿瘤可以自动消失或者经过诱导剂的诱导而继续分化成熟为正常的组织细胞，如视网膜神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤,脂肪母细胞瘤等可以不经治疗而自动痊愈，急性早幼粒细胞白血病可以用全反式维甲酸和三氧化二砷（As2O3）进行诱导治疗而全愈。而且体内外实验均已表明，通过化学干预可以诱导恶性细胞向正常细胞分化。（8）混合瘤尽管不是很常见，但各种组织和器官中均可见。混合瘤是指肿瘤组织内有一种以上的瘤细胞组分，比如上皮性和间叶性的癌肉瘤。按基因突变理论，不同的瘤细胞是由不同的细胞成分恶变并混合而成，是多克隆的。但最新研究却提示混合瘤大多数也是单克隆的，其不同细胞组分实际上来自于同一个癌祖细胞[30]，是干细胞在异常微环境中差异分化的结果。（9）各种组织和器官的恶性肿瘤都有一个从低分化到高分化的分化系列，即使在同一瘤体内也常常如此，它们实际上是干细胞在不同的分化水平分化受阻的表现。
3.肿瘤干细胞和肿瘤的发生、发展
越来越多的事实表明，肿瘤组织中存在着肿瘤干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的根源，而肿瘤干细胞则是机体的正常干细胞或者其前体细胞在一系列内外因素的作用下增殖分化失常形成的，因此，肿瘤是一种干细胞疾病，是干细胞在长期的自我更新过程中，由于多基因突变导致干细胞生长失去调控，而停止在分化的某一阶段无限增殖所形成的异常的组织或器官。肿瘤的转移也是肿瘤干细胞选择相宜的组织器官“安家落户”的过程,肿瘤治疗后的复发同样也是由于肿瘤干细胞没有被完全消灭而导致的结果，从理论上来说，只要剩余一个肿瘤干细胞就足可以导致肿瘤的复发。因此，肿瘤干细胞是是肿瘤发生发展的源泉，只有杀死肿瘤干细胞才可以成功的治愈癌症。
4.小结
根据肿瘤干细胞理论，当前肿瘤治疗应该针对肿瘤干细胞，只要杀死肿瘤干细胞，即使肿瘤体积没有缩小，但由于其他肿瘤细胞增殖能力有限，肿瘤终将逐渐退化消失，人类就能够真正治愈肿瘤。但是，此理论目前还有许多空白之处，如干细胞转化为肿瘤干细胞的具体机制以及各种肿瘤组织中肿瘤干细胞的特异性标志物等等，但是，我们坚信，随着生命科学技术的发展，这些空白终究会被填补而逐渐完善，到时人们就可以轻松的攻克癌症。因此肿瘤干细胞理论对于研究肿瘤的起源和临床实践都有十分重要的意义。
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