鉴于端粒酶在肿瘤发生、发展的重要功能，端粒酶及其基因表达水平成为肿瘤研究热点,与乳腺癌相关研究亦颇引人注目，故综述如下。
1.端粒、端粒酶的结构和功能
1.1 端粒的结构和功能
端粒是真核细胞线形染色体末端的一种特殊结构，由端粒DNA和端粒结合蛋白构成。端粒DNA是富含G的高度保守的重复核苷酸序列。端粒DNA序列由5’→3’方向的（TTAGGG）反复串联而成，约有2-15Kb。端粒结合蛋白是特异结合端粒的蛋白质，不同种属中氨基酸序列几乎完全不同，但其3’-氨基端共同具有与myb类癌基因结合的序列。最近，端粒结合蛋白编码基因已在HeLa细胞中成功克隆，称为TRF基因。该基因编码的TRBF(telomerase repear-blinding factor)蛋白质被证明与端粒特异结合。突变研究提示：TRBF参与端粒长度的调控。
端粒长度在不同种属的生物中差异显著，在同一生物中不同组织的细胞，甚至相同组织中的处于不同生命时相的细胞中，也不尽相同。研究表明：随细胞有丝分裂的进行，端粒长度逐渐缩短，达到临界长度，细胞凋亡。端粒长度如同细胞的“分裂时钟”(molecular clock)，反映细胞分裂能力。
端粒犹如一顶保护性的帽子，对维持染色体稳定及基因组的完整十分重要，具有以下重要功能：(1)防止染色体复制时缩短，从而解决了末端复制问题，保证遗传信息得到正确完整复制。(2)稳定染色体末端，防止因染色体互相融合、重组及外来因子作用而影响细胞分裂。(3)指导染色体与核膜相接。
1.2 端粒酶的结构和功能
端粒酶(telomerase)作为一种RNA依赖特殊DNA聚合酶，是一种特异合成端粒DNA的逆转录酶，是一种蛋白质与RNA组成的核糖核蛋白体。RNA组分含有合成端粒DNA模板顺序，蛋白组分以RNA组分为模版，合成端粒DNA并加到染色体末端以延伸端粒，从而延长细胞寿命甚至使其永生化。目前研究证明，人端粒酶包括三个主要部分，即人端粒酶RNA（hTR），端粒酶相关蛋白（TP1/TLP1）和人端粒酶催化亚单位（HTRT/HEST2）。
1.2.1 人端粒酶RNA及其编码基因
1994年，Singer等克隆了Hela细胞端粒酶RNA组分，命名为hTR（human telomerase RNA），长约560nt，其中11nt5`（CUA2C3UA2C）3`作为模板，合成互补的端粒结构5’（T2AG3）3’。在干细胞及肿瘤细胞中，HTR较正常细胞高表达。模板区突变，则导致端粒结构异常。反义hTR转染细胞发生分化或凋亡。RNA 的非模板区也参与了端粒酶活性的调节，其序列和空间构像的变化都可使端粒酶失去活性[1] 。1995年，Feng等克隆了人端粒酶RNA基因，命名为hTR基因，位于第三号染色体长臂远端点1/4处,为一单拷贝的基因TRC3，其编码人端粒酶RNA组分的基因约有450BP。该基因大约有50个转录本，其中包含 5’CUA2C3UA2C共11个碱基的模板互补序列，该序列每次与1.5个（T2AG3）互补,特异合成端粒DNA。构建HTR反义核酸表达质粒，转染Hela细胞表达时，明显缩短了端粒长度，抑制Hela细胞分裂增殖，使之从23-26代开始死亡。
1.2.3 端粒酶蛋白及其编码基因
Collins等首先在四膜虫中分离出大小分别为80KD，95KD亚单位的端粒酶，二者RNA成分组成紧密的复合体，但各有其特异的核酸结合位点，P80结合端粒酶RNA，而P95特异结合端粒DNA。P80的结构中有锌结合功能区，提示：P80与RNA聚合酶Ⅲ转录因子有结构及功能上达的相似性。根据P80基因同源序列，发现了哺乳类（人及大鼠）端粒酶相关蛋白基因TP-1（telomerase-as-sociated protein 1）和TLP-1(telomerase protein component 1)，其氨基酸序列3与四膜虫P80蛋白有高度的同源性，尽管在体外实验已证实：它可与HTR结合，并表现端粒酶活性，但其基因的表达与细胞端粒酶的活性并不一致。因此，TP-1/ TLP-1及其产物是否为端粒酶基因或蛋白还需进一步研究。对原虫P123和酵母EST2功能区的研究发现，它们都具有端粒酶催化活性相同类型的逆转录功能区，以此功能区序列，发现了人hEST文库中的相同序列，成功克隆了蛋白质，命名为hTRT（human telomerase reverse transciptase）/hTST2。体外重配实验证明，hTRT具有端粒酶活性，并发现hTRT水平与细胞端粒酶活性一致。hTRT导入正常人体细胞可出现端粒酶活性，而突变和反义hTRT的导入则降低端粒酶活性。这些均表明,hTRT为细胞端粒酶活性的限制组分， hTRT活性表达水平与端粒酶活性直接相关。因此，hTRT/hTST2基因很可能是人及哺乳类细胞的端粒酶基因。
2.端粒酶活性表达与肿瘤
2.1 肿瘤中端粒酶活性表达研究
研究证实，正常人类生殖细胞、造血祖细胞、外周血白细胞、淋巴细胞、表皮细胞及肠粘膜基底干细胞等具有再生能力的细胞中，均可检测出不同水平端粒酶活性，其他正常人体细胞基本没有端粒酶活性，也不表达。但肿瘤细胞中普遍有端粒酶活性特异表达。1994年Kim等创用高度敏感的TRAP-PCR法，检测100株永生化细胞系中，94株肿瘤衍生细胞株端粒酶均表达阳性，6株病毒癌转化细胞系中4株SV40T抗原转化细胞系端粒酶表达阳性。来源于人体12种肿瘤中91份活检标本，90份具端粒酶活性表达。22种正常组织培养细胞和50种良性肿瘤培养端粒酶表达阴性。研究表明，85%左右的950种人体主要肿瘤组织具端粒酶活性表达。恶性肿瘤组织端粒酶阳性率，远高于正常组织及肿瘤周围邻近组织，说明端粒酶活性与恶性肿瘤之间有较高相关性，端粒酶活性表达有望成为肿瘤广泛而良好的标志。
Kido[2]以化学致癌剂4-HAQQ诱发出大鼠骨肉瘤的同时，发现端粒酶活性提高了18.4-19.1倍,在许多良性病变,如肠腺瘤,前列腺增生,子宫平滑肌瘤中,均未检出端粒酶活性,但在癌前病变则有低水平的端粒酶表达,如胃和肠的不典型增生[3]。提示端粒酶的激活在恶性肿瘤发生、发展中起一定作用。
而且，端粒酶活性与肿瘤的大小、淋巴结转移、肿瘤的分级和愈后密切相关。提示端粒酶性阳性的肿瘤比端粒酶性阴性的肿瘤有更大的恶性倾向。在胃癌、乳腺癌、肠癌、甲状腺癌、肺癌等中，随着肿瘤的恶性表型的增加，端粒酶活性检出率和强度也增加。此外，端粒酶还与肿瘤细胞的分化呈负相关。在体外培养的HL-60、K-562细胞株诱导分化过程中，端粒酶活性下调,RNA表达水平下调或无明显改变,并伴有转录因子SP1的活性抑制,P21及RB的mRNA表达上调。周期调控因子、转录因子、癌基因和抑癌基因、生长因子和/或受体在肿瘤细胞分化中表达的改变，表明肿瘤细胞分化中，端粒酶可能是受调控的酶，在转录水平和/或端粒酶蛋白水平受到调节。越来越多的资料表明，端粒酶的激活虽然不是引起细胞癌变的最早因素，但确实是一个维持肿瘤生长的继发性改变。Counter等[4]甚至认为端粒酶活性特异表达是肿瘤发生的后续事件，而不是肿瘤发生的病因。综上研究表明，端粒酶可能在恶性肿瘤发生、发展中起重要作用。
2.2“端粒-端粒酶”及“ 端粒危机”假说
为解释上述研究现象，病理学家们进行了相关理论的探讨。Harley等[5]提出“端粒-端粒酶”假说，认为: 癌的发生是恶性疾病发展过程细胞无限增殖，癌细胞必须获得永生化才能渐进恶性阶段。端粒缩短有利于控制正常细胞增殖能力，端粒酶激活则是恶性肿瘤细胞获无限增殖的重要基础。在细胞有丝分裂过程中，伴随部分端粒序列的丢失，端粒长度逐渐缩短，达到临界长度，可能触发某种信号，使细胞不再分裂，进入第一致死期M1而凋亡。如果细胞被病毒感染，或者由于某些抑癌基因如P53，RB等突变，致使细胞逃逸M1期继续分裂。此时，端粒酶仍为阴性，端粒继续缩短，最终到达第二致死期M2。这时，因端粒太短而致染色体极不稳定，大多数细胞死亡。只有极少数细胞由于激活了端粒酶，端粒功能得以恢复，维持染色体稳定而获永生化。
尽管迄今尚在研讨端粒酶激活的具体机制，但该假说已被一些研究证实，提示端粒酶再激活可能参与细胞癌变过程。肿瘤的发生可分为启动、促癌、演进三阶段，端粒酶激活可能发生于启动阶段的后期。有观点进一步认为：端粒“临界点”上游顺式调控元件和端粒酶激活是肿瘤细胞持续生长重要因素，端粒酶抑制基因突变，端粒酶过表达和端粒长度稳定使肿瘤细胞永生化。另外，肿瘤细胞生长繁殖速度快，保持其染色体稳定十分重要。端粒酶激活形成稳定的染色体末端，更易于形成稳定的畸变染色体（如：抑癌基因缺失等），使肿瘤细胞生长更具优势。在肿瘤发展中，稳定的缩短端粒及端粒酶激活称为端粒危机，是肿瘤克隆繁衍强大驱动力，促进了肿瘤进一步发展。因此，端粒酶激活可能在恶性肿瘤发生，发展中起重要作用。端粒酶有可能成为某些恶性肿瘤早期检测标志物，以及恶性肿瘤基因治疗新靶点。
2.3 端粒酶基因表达水平与肿瘤
1995年，Feng等[7]成功克隆了Hela细胞端粒酶RNA组分（hTR），同时发现hTR在干细胞及肿瘤细胞中较正常细胞高表达。文献表明，hTR活性水平与肿瘤浸润、淋巴结的转移、肿瘤的分化和预后密切相关。Tahara等证实 ：在转移癌、直肠癌、肝细胞癌中，hTR活性表达高于其他部位癌肿。Jerry W等在慢性肝炎、肝硬化中检出了弱的HTR活性表达，国内吴珊等[8] 的研究也证实了这一点。国内卫建平等研究结果亦表明[9]：hTR活性在肿瘤良恶性中存有差异，且在浸润性癌及转移性癌中hTR活性高表达。综上研究，提示：hTR可以作为肿瘤诊断的新标志物，也提示端粒酶激活在肿瘤发生中起着重要作用。
此外，hTR的表达随着肿瘤细胞的诱导分化及端粒酶活性的降低而减弱，使得人们对研究抑制端粒酶活性来抑制肿瘤发生了浓厚兴趣。但hTR是否参与调节端粒酶活性以及在肿瘤的什么阶段端粒酶被激活尚有争论。有研究表明，hTR可能并非端粒酶活性的良好标志。Feng等发现，人体正常组织如：心、肝、肺等，并无端粒酶活性，但可测到少量hTR。Avilion等检测21例肿瘤标本和5例正常组织，发现：hTR可存在于包括正常组织在内的所有标本中。而且，在测定肿瘤细胞中端粒酶活化期间hTR水平时，发现：hTR在未检出端粒酶活性细胞中亦以高水平存在。Avilion认为在肿瘤的发展的多阶段过程中，hTR和端粒酶活性之间缺乏相关性，因此，端粒酶RNA组分可能不是端粒酶活性的良好标志，也许端粒酶在几种不同的水平上受调节。
端粒酶的hTRT基因已从多种人永生化及癌细胞系中分离。其在人癌组织的表达已被证实，并且与癌细胞的端粒酶活性一致 [8,9,10] 。 因此，hTRT的突变或缺失均可以显著端粒酶的活性而抑制癌细胞的生长。而Bodnar等[11] 将hTRT基因导入正常人二倍体细胞，出现端粒酶的活性，使细胞越过M2期，获得无限增殖的能力，国内苑昕等的研究也证明[12]：反义hTRT基因可以抑制肿瘤细胞的增殖及恶性表型，构建反义hTRT转染细胞系可成为研究端粒酶基因表达与癌细胞生物学特性的一个很好模型。有人推测，端粒酶激活受蛋白质部分的严格调控,对端粒酶蛋白组分的进一步研究将会更加引人瞩目。
2.4端粒酶激活机制假说及端粒酶活性调解机制
近年，关于端粒酶激活及活性调控机制等方面的研究取得了一定进展。对于端粒酶激活机制提出了如下假说：（1）端粒长度的动态效应。认为：肿瘤细胞端粒长度相比正常细胞明显缩短，提示：过短端粒不能结合足够TRBF，导致端粒末端暴露或未结合TRBF积累，作为信号激活端粒酶。（2）端粒酶阳性细胞选择性生长。认为：人体内有端粒酶活性的细胞，由于某种因素作用，选择性克隆生长形成肿瘤。（3）基因不稳定假说。认为：细胞基因突变积累，导致基因结构不稳，最终激活端粒酶。近年研究显示，对端粒酶活性调控存在多种不同途经，与许多因素有关，如：端粒的DNA结合蛋白、端粒酶RNA、端粒酶蛋白以及癌基因、抑癌基因等。端粒酶调控是多阶段的复杂过程，其活性调控与细胞周期调控、细胞增殖、分化、衰老密切相关。
3.端粒酶与乳腺癌
3.1乳腺癌中端粒酶活性表达研究
Hiyama E等[13] 以TAPA法检测140例乳腺癌手术切除样本（来自140例患者），130例（93%）检测到端粒酶的活性，而且95%以上晚期肿瘤检出该酶活性。55例癌旁非癌组织中仅2例检出该酶活性。20例纤维腺瘤中的9例（45%）检出低水平端粒酶活性。17例纤维囊肿样本未检出该酶活性。125例患者多变量分析结果提示：疾病分期与端粒酶的活性有强相关。
吴珊等以TAPA法检测61例乳腺浸润性导管癌组织和14例乳腺良性病变组织，结果：49例乳腺浸润性导管癌组织（80%）表达端粒酶活性，该酶活性与浸润性导管癌的分级，肿瘤大小，淋巴结转移及肿瘤组织雌激素受体及孕激素受体表达无关。5例乳腺囊腺病无一例检出端粒酶活性，9例乳腺腺瘤中4例端粒酶弱阳性。
杨文涛等[14] 检测88例乳腺癌中，75例（85.2%）检测到端粒酶的活性，而在16例乳腺良性病变中仅有2例（12.5%）端粒酶阳性，两组的差异有显著性（P < 0.001 ）。此外，端粒酶活性在淋巴结阳性的乳腺癌（93.2%）中显著高于淋巴结阴性者（77.3% , P < 0.005〉。综上研究提示：端粒酶活性与乳腺癌有较高相关性，绝大部分恶性肿瘤中普遍有端粒酶活性特异表达，在乳腺癌中也不例外。
3.2乳腺癌中多阶段发生、发展中端粒酶活性表达研究
1993年,Shy等[15]就提出端粒酶的再激活是正常乳腺上皮组织发展到乳腺癌过程中的重要一步.究竟端粒酶在乳腺癌多阶段发生、发展起什么样的作用，成为颇受关注的问题。
3.2.1 纤维腺瘤中端粒酶活性表达研究
令人感兴趣的是，杨文涛等[14] 检测16例乳腺良性病变中的6例纤维腺瘤，其中2例（33.3%）具有端粒酶活性，这与其他良性乳腺病变不同。吴珊等也在9例乳腺腺瘤中检出4例端粒酶弱阳性。Hiyama E等[13] 在20例纤维腺瘤中的9例（45%）检出低水平端粒酶活性，他认为表达端粒酶的纤维腺瘤的患者今后发展为乳腺癌的危险性较大，但这需要长期随访来证实。Sugino等[16] 报道15例纤维腺瘤中有一例端粒酶阳性，这一例为幼年型纤维腺瘤，此种肿瘤生长速度较快，可能在病变过程中干细胞被激活，重新分化成腺腔上皮或肌上皮，从而导致端粒酶阳性。Nawaz等[17] 认为在乳腺纤维腺瘤形成过程中可能有端粒酶短暂激活。这种端粒酶激活可能受雌激素调节，而且是可逆的。纤维腺瘤在其生长阶段可能表达端粒酶，而当肿瘤达到一定大小或发生退行性变和玻璃样变可停止表达端粒酶。吴珊等检出具有端粒酶活性的乳腺纤维腺瘤及乳腺浸润性导管癌端粒酶热耐受程度存在明显的差异，从而推测在良、恶性乳腺病变中端粒酶可能有不同的突变或变异型端粒酶的存在，这种突变或变异型端粒酶或许对乳腺癌具有失去控制增长及延长细胞染色体末端的端粒中起着重要作用。纤维腺瘤是一种双向性的乳腺良性肿瘤，乳腺腺瘤和导管内乳头状瘤长期发展均有癌变可能，乳腺腺瘤组织内端粒酶的性质、其活性表达的意义及是否伴有端粒酶活性的乳腺腺瘤更易发展成乳腺癌尚需进一步研究。
3.2.2 乳腺癌导管内癌中端粒酶活性表达研究
导管内癌一直被认为是乳腺癌发生、发展的早期阶段。因此，对导管内癌的端粒酶活性研究显得极为重要。Sugino报道了2例导管内癌均未检测到端粒酶活性[16] 。相反，Bednarek在3例导管内癌中均发现端粒酶活性[18]，与杨文涛等[14] 的结果一致。Tsao等[19] 报道12例导管内癌中75.0%含有端粒酶活性，这些结果提示，至少部分导管内癌含有端粒酶活性，因此端粒酶可能在乳腺癌发生的早期即被激活。
3.2.3乳腺癌组织端粒酶活性表达与其病理进展的关系
Hiyama E等[13]和Yashima等[20] 认为端粒酶活性表达与乳腺癌肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期及肿瘤进程有关，有可能作为判定乳腺癌预后的指标。Hiyama E等还发现淋巴结转移组中端粒酶阳性者占96.6%，而无淋巴结转移组中端粒酶阳性者占81.1%，两组差异有显著性（ P=0.01 ）。杨文涛等[14] 的结果支持Hiyama E等的观点，其研究表明：端粒酶活性在淋巴结阳性的乳腺癌（93.2%）中显著高于淋巴结阴性者（77.3% ）,而且P 值<0.05。
为进一步研究端粒酶在乳腺癌多阶段发生、发展所扮演的角色，Yashima k等[20]采用半定量分析的TRAP法测定乳腺癌多阶段发生、发展中端粒酶活性 。（42个标本取自42个病人），并对在档案中保存的切片标本（67例取之于39个病人）的端粒酶RNA组分(HTR)进行了放射性的检验，在7例良性的乳腺病变中仅一例检测到低水平的端粒酶活性（14%），在6例乳腺纤维腺瘤中的4例，在12例处于复杂的机体损害的乳腺癌中的11例，以及17例乳腺浸润癌中的16例（94%），亦可检测到端粒酶活性，而且在上述几种病变中，端粒酶活性呈递进关系，相关的两者间有明显的统计学意义（P < 0.05）。几乎所有的切除标本均表达HTR，与其组织学分型无明显相关性。并认为HTR的上调性表现也许是肿瘤浸润的前兆性标志.这些结果均提示端粒酶活性可能成为肿瘤浸润性的一个预测性标志物，可将具有淋巴结播散潜能的原发性乳腺癌与那些生长较局限者鉴别开。若大量研究均证实端粒酶可成为这样一个指标，那对患者的预后将是极为有意义的 。
然而，另一些研究未证实此点，Sugino等[16] 、Tsao等[19] 和Bednarek等[18] 发现乳腺癌端粒酶活性表达与这些肿瘤临床资料无相关性。Nawaz S等[17] 专门检测了存在/不存在腋窝淋巴结转移的乳腺癌，发现端粒酶活性表达并无差异（P=0.289）。总之, 端粒酶在乳腺癌多阶段发生、发展所起的作用尚有待大量实验进一步证实.
3.3乳腺癌细针穿刺细胞标本中的端粒酶研究
Hiyama E等[13] 以TAPA法检测了14例乳腺癌细针穿刺细胞标本，发现14例均为端粒酶阳性。Sugino等[16] 报道15例乳腺癌针吸标本有10例端粒酶阳性，而29例乳腺良性病变针吸标本仅有3例为弱阳性。最近，Pearson等[21] 报道19例乳腺癌针吸标本有17例（90%）端粒酶阳性。金顺钱等[22] 以TAPA法检测了99例乳腺细针穿刺标本（83例乳腺癌，12例乳腺良性病变和4例乳腺炎）中的端粒酶，12例乳腺良性病变标本有4例端粒酶阳性，4例乳腺炎标本均为阴性，83例经组织病理学诊断的乳腺癌标本中，端粒酶敏感性为84.3%(70/83); 端粒酶活性检测和细胞学诊断总符合率为77.1%(64/83)。两种方法同时应用可使术前乳腺癌确诊由原来的83.1%(69/83例)提高到93.9%（78/83例），从而认为：乳腺癌细针穿刺细胞标本中的端粒酶检测可提高单纯细胞学检查敏感性、特异性，在乳腺肿物切处术前为临床诊断提供依据。但并没有发现乳腺细针穿刺标本与肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期及肿瘤进程等已知预后因素有关。
4.结语
近年来迅速发展的分子生物学技术正推进着端粒、端粒酶的研究。许多尚未解决的疑点：端粒酶RNA组分、蛋白组分的结构和功能及相互作用关系，恶性肿瘤中端粒酶的激活机制，端粒酶的基因调控机制等会逐一澄清.显然,上述问题的解决对深入理解细胞生长、分化、衰老、癌变及临床上应用有重大的指导意义。正如德克萨斯大学的Shay所说：“这是癌生物学领域10年来出现的最激动人心的进展之一 ，它是一个广阔有待深入的领域。”
参考文献
1.Bhattachryya A and Black Burn EH. A functional telomerase RNA Swap in vivo reveals the importance of non template RNA domain.Proc Natl Acad Sci USA , 1997, 94: 2823-2827.
2.Kido A, Tsujiuchi T , Tsutscuni M, et al.Increased telomerase activity is not directly related to metostatic. Potential in rat transplantable osteosarcomas.[J].cancer Lett , 1977, 117 (1): 67-71.
3.Hiyama E , Kodama T Shinbara K, et al.Telomerast . activity is detected in pancreatic cancer but not in benign tumors [J] . Cancer Res, 1997,57 (2) : 326-331.
4.Counter CM , Gupta J . Harley CB , et al . Telomerase activity in normal leukocytes and in hematologic malignancies [J] . Blood ,1995 , 85(9): 2315-2320.
5.Harley CB , Futcher Ab . Greider CW .Telomerase shorten during aging of human fibroblasts [J] . Nature , 1990 , 345: 458-460.
6.吴珊，刘家石，李晓明.等.原发性肝癌及慢性肝病变端粒酶活性的研究.中华病理学杂志，1998，27：91-93。
7.卫建平等.端粒酶-HTR在癌及癌前病变中表达的意义探讨.山西医药杂志,1998：27（3）：196-198
8.Meycrson M , Counter CM , Eaton E , et al . HESTZ , the putative human telomerase catalytic Subuni gene , is up-regulated in tumor Cells and during immortaliza tion . Cell , 1997 , 90:785-795.
9.应建明，金燕燕，王衡.等.端粒酶蛋白催化功能区基因克隆及在肿瘤组织中表达的研究.中华病理学杂志，1999，28：85-88。
10.Nakayama T, Tahara H, Tahara E , et al.Telomerase aceivation by hTRT in human fibroblasts and hepatocellular carcinoms . J Natl Cancer Inst , 1996 , 88:110-116
11.Bodnar AG , Froikis M , Quellette M , et al . Extention of life span by introduction of telomerase into normal human cells . Science ,1998 . 279: 349-352
12.苑昕、张波、应建明.反义端粒酶基因表达抑制人癌细胞恶性表型.中华病理学杂志,1999.28: 356-360.
13.Higama E , Gouahon L , Kataoka T , et al . Telomerase activity in human breast tumors . J Natl Cancer Inst , 1995 , 88:116-122.
14.杨文涛、许良中、张泰明.乳腺癌端粒酶活性的研究.中华肿瘤杂志,1999，21：278-280.
15.Shay JW , Wright . WE . Werbin H.Towards a molecular understanding of human breast caner : a hypothesis [J] . Breast Cancer Res Treat .1993 , 25:83-94.
16.Sugino T , Yoshida K , Bolodeoku , et al . telomeraes activity in human breast cancer and benign breast lesions : diagnostic applications in clinical specimens. including fine needle aspirates. Int J Cancer , 1996 , 69: 301-306.
17.Nawaz S , Hashicuni.TL , Mark ham NE , et al . Telomerase expression in human breast cancer with and withont lymph node metastases.Am J clin Pathol , 1997, 107: 542-547.
18.Bednarek A , Sahin A , Aldaz CM . Telomerase in human breast cancer . Proc Am Assoc cancer Res ,1996 , 37: 562.
19.Tsao JL , Zhao Y , Lukas J , et al . Teolmerase activity in normal and neoplastic breast . Clinical cancer Res , 1997,3: 627-631.
20.Ya Shing K , Milchgrub S . Go llahon LS .et al Telomerase enzyme activity and RNA expressing during the mulitistage pathogenesis of breast car cinoma . Clin Cancer Res , 1998 , 4:229-234.
21.Pearson As , Gollagon LS, O’Neal NC , et al . Detection of telomerase activity in breast masses by fine – needle aspiration . Ann surg oncol , 1998 , 5:186-193.
22.金顺钱、张伟、滕茂芳.乳腺癌细针穿刺标本中端粒酶检测的诊断意义.中华病理学杂志，1999. 28: 334-336.
