例9 坏死后肝硬变并发肝癌

患者女性，56岁。持续低烧1个月，伴右上腹疼痛10天住院。一个月来体温波动在37．5～38℃间，伴乏力、食欲减退、消
瘦。 7年前曾患黄疸型肝炎，以后未曾复查。体检：T 37．9℃，P 88次/分，R 22次/分，BP 14．7／9．3kPa。巩膜轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣。肝下界肋下6cm，剑突下5cm，质硬，表面凹凸不平，肝处叩击痛(+)。脾下界肋下2cm。腹水征?
（+）。实验室检查：RBC 2．16×1012／L，Hb 90．9g／L，WBC 4.9×109/L，N 82％，L 18％，血小板50×109／L，TTT 5单位，ZnTl8；单位，总蛋白58．8g／L，白蛋白39．8g／L，球蛋白19g／L．SGPT正常。血清总胆红素30．78μmol／L，AKP 22．4单位，γ-GT 235单位，HBsAg(—)，AFP(—)。凝血酶原时间22．5秒。尿蛋白(±)。大便潜血(十)。A型超声波检查：肝肋下5．5cm，剑突下5cm，肝波迟钝，出波衰减。同位素肝扫描提示肝内占位性病变。住院经过：入院后巩膜黄染加深，肝进行性增大，腹水增多。入院后第31天夜间突然发生左上腹疼痛，烦躁不安，用手按摩左上腹，同时排柏油样大便。腹穿刺见新鲜血液。此时BP 8．0／0kPa(60／0mmHg)，P198次／分，R24次/分，神志不清，死亡。临床诊断：肝硬变并发肝癌。

1．说明诊断肝硬变并发肝癌的临床依据。无肝掌，无蜘蛛痣，SGPT正常，AFP(—)如何解释?

2．脾肿大与肝癌有无关系?脾肿大的后果是什么?

3．肝癌的危险因素是什么?

4．突发急性上腹疼痛，腹穿见血液，血压下降等，意味着发生什么变化?

5．本例直接死因是什么?

6．预期尸检可以发现哪些病变?根据这些病变拟出病理诊断，并用箭头表示它们间的因果关系。

【思考提示】

1．患者女性，56岁，7年前曾患黄胆型肝炎。这次持续低烧一个月，伴乏力、食欲减退、消瘦。巩膜黄染，血清总胆红素30，78umol／L(正常1．77umol／L)，γ-GT 235U，凝血酶原时间延长。腹水日渐增多。肝下界肋下6cm，剑突下5cm，表面凹凸不平，肝区叩击痛。同位素肝扫描提示肝内占位性病变。以上症状和临床检查均符合肝硬变基础上并发肝癌的诊断。无肝掌及蜘蛛痣，SGPT正常、HBsAg阴性、AFP阴性并不能否定上述诊断。肝硬变时仍可保持一定的肝功能。HBsAg一般在乙型肝炎潜伏期即可于血液中检出，但在典型急性乙型肝炎病例，其水平在疾病发生后即开始下降，接触停止后三月即完全检测不出。实验室检查对肝癌诊断有帮助，但并非诊断性的。虽然90％的肝细胞性肝癌AFP血清水平升高，但并非100％的肝细胞性肝癌AFP阳性。并且即使AFP阳性，对肝细胞性肝癌也缺乏特异性，在其他情况如肝硬变、慢性肝炎、妊娠及生殖细胞瘤也可阳性。

2．脾肿大原因很多，例如疟疾、黑热病、伤寒、败血病、白血病等都可引起一定程度的脾肿大，但根据病史，这些可能很容易排除。本例脾肿大显然与门静脉高压有关。如果肝癌肿块压迫门静脉，造成门静脉血流淤滞，压力增高，继之脾静脉血液回流受阻，脾因淤血即可肿大。本例脾肿大也可因肝硬变所致。肝硬变导致门脉高压的主要原因为：①肝细胞体积增大，Disse间隙胶原含量增多，使肝内血管间隙缩小，阻力增加。②肝窦毛细血管化：肝窦内皮细胞下方有基底膜形成以及内皮细胞去窗孔化，使肝窦结构类似毛细血管，增加血流阻力。③肝内血液分流：最主要是肝动脉——门静脉分流和门静脉—肝静脉分流，增加肝内血管阻力和门静脉压力。④肝内流出道梗阻：再生结节的压迫、纤维化和炎症导致肝内流出道受阻。本例脾肿大后，脾功能亢进表现为贫血(RBC 2．61×1012／L，Hb 90．9g／L)，血小板减少(50×109／L)和出血倾向等。

3．肝细胞性肝癌的危险因素有：①肝炎病毒：主要是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)与肝细胞性肝癌的关系最为密切。乙型肝炎或丙型肝炎十肝硬变一肝细胞性肝癌。②肝硬变：在我国，肝细胞性肝癌伴有肝硬变者占60．7％～73．7％。肝硬变主要以大结节型(即坏死后性)肝硬变为主，门脉性肝硬变少数，胆汁性、淤血性和血吸虫病性肝硬变则极少发展为肝细胞性肝癌。反复的肝组织损伤和修复导致间变和癌变，也或肝硬变时肝细胞快速的转换率使肝细胞对致癌因子更为敏感，也更易受到损伤。在损伤修复之前发生DNA复制，从而产生永久改变的异常细胞。③黄曲霉毒素：黄曲霉素B1(AFTB1)是目前公认的动物肝癌最强的致癌剂。根据流行病学调查资料，人类肝细胞性肝癌发生可能与AFTB1污染食物有关，但尚无直接证据。④酒精：酒精中毒→肝硬变→肝癌，但缺乏实验证据，机制未明。⑤其他因素：化学致癌物、遗传因素、寄生虫病等。

4．肝癌晚期常并发肝表面癌结节破裂，致突发急性上腹疼痛，腹腔内大出血，血压下降。

5．本例死因为肝细胞性肝癌，但直接死因为其致命性并发症。肝癌患者一般死于肝表面癌结节破裂、食道下端或胃底静脉破裂大出血，脑部并发症和继发感染。有时可通过肝功能衰竭、休克等机理致死。结合本例，在入院后31天夜间突然左上腹疼痛、烦躁不安，用手摩擦左上腹，腹穿见新鲜血液，血压降为7．98/0kPa(60/0mmHg)，符合肝表面癌结节破裂、大出血。排柏油样大便，说明上消化道大出血，加速其死亡。

6．体表：皮肤苍白，呈贫血貌。眼巩膜黄染。浅表淋巴结未触及。腹部膨隆，有腹水症。腹腔：含血性腹水约2000mL，有凝血块。肝脏在肋下3cm。除肝脏表面有纤维素渗出外，其余脏器间无粘连。肝脏：体积增大，重2500g，表面呈结节状，结节大者直径达0.8cm，在右叶和左叶均见多个癌结节，右叶肿块直径达10cm，使肝右叶超过腹中线伸向左侧，左叶萎缩。在右叶的肿块已穿破，可见出血坏死。切面：大的癌结节周围有多数小的卫星结节。出血、坏死明显。镜检：癌细胞呈多角形，核大，核仁明显。胞质丰富，略带嗜碱性染色。癌细胞排列呈索状或梁状，富含血窦。癌灶周围肝细胞受压萎缩。其余肝组织呈假小叶结构，假小叶内肝细胞呈不同程度变性和胆色素沉着。假小叶间的纤维间隔较宽阔且厚薄不均，其中炎症细胞浸润及小胆管增生均较显著，与门脉性肝硬变有别。食管及胃肠道：食管下段及胃底静脉曲张、破裂、出血，破裂处有凝血块附着。在胃及肠腔内可见凝血块。拟病理诊断：坏死后肝硬变并发肝细胞性肝癌，肝癌破裂，腹腔出血，腹水，食管和胃底静脉破裂、出血，脾肿大，贫血，黄疽。