例3 慢性活动性肝炎并发肝癌

病况：

男性，65岁。主诉：发现肝大三年余，不规则发热、腹胀伴食欲减退两月余。 现病史：患者于三年前体检时发现肝脏肿大，肝肋下3．5cm，质地中等，表面光滑。经常感乏力，肝区疼痛，呈胀痛，伴食欲不佳，有时两眼白发黄，肝功能检查转氨酶升高，经休息及中西药护肝治疗后好转，如此经常反复发作。两个月前开始不规则发热、腹胀、四肢浮肿、恶心、厌食、乏力，近2—3日感咳嗽、气急，尿量逐渐减少。体检：面色灰暗，高度消瘦，两眼巩膜黄染。于左锁骨上窝可扪及黄豆至蚕豆大淋巴结数粒，质较硬。腹部膨隆，脐凹消失，腹壁静脉曲张，肝肋缘下5cm，质硬，表面不光滑，呈结节状。脾肋缘下约3cm，两下肢凹陷性水肿。 X线检查：胸部平片见两肺有多处散在圆形病灶，境界清楚。 化验检查．血GPTl60U，血浆总蛋白58g／L。 A 1．9％，G 3．9g％，A:G=1:2，AFP 200ng／mL(正常< 20ng／mL)，大便隐血试验阳性。肝炎免疫检查：HBsAg(+)，抗HBs(—)，HBeAg(+)，抗HBe(—)，抗HBc(+)。B超检查：肝内布满结节，大小2～3mm，个别结节粗大，达2~5cm。住院经过：入院后经护肝及一般支持疗法，病情无明显好转，呈进行性恶化，腹胀逐渐加重，肝脾不能触及，血压下降，体温不升。呈明显恶病质，住院第9天突然吐出咖啡色液体。最后经抢救无效死亡。

【思考提示】

1．说明临床诊断及诊断依据。

2．分析本例各病变之间的关系及其发生发展过程。

3.说明本例临床表现的病理基础。

4.预期本例尸检的病理变化。

5.本例的直接死因是什么?为什么?

【思考提示】
1．根据病史，三年前发现肝肿大，质地中等，表面光滑，病人自觉乏力，肝区疼痛，食欲不振，巩膜黄疸，肝功能检查提示转氨酶升高，并有反复发作史，肝炎免疫检查提示为大三阳，可诊断为，慢性活动性肝炎(乙型肝炎)。根据病人有慢性活动性肝炎病史，继而出现腹水、脾肿大、腹壁静脉曲张、肝功能检查出现血清总蛋白下降、白蛋白下降、球蛋白升高、白蛋白／球蛋白比例倒置，可诊断肝炎后肝硬化。根据病人有慢性活动性肝炎伴肝炎后肝硬化病史，体检发现肝肿大、质硬、表面不光滑呈结节状，B超检查发现多发性小结节基础上可见大结节，血AFP升高。肺部X线检查发现两肺多发性
圆形病灶，左锁骨上窝淋巴结肿大，可诊断肝癌伴两肺及左锁骨上淋巴结转移。

2．患者三年前已患有慢性活动性肝炎，病理上慢性活动性肝炎主要表现为碎片状坏死和桥接坏死。该两种坏死形成后，肝小叶的结构不能恢复。坏死区肝细胞不规则增生呈结节状。同时可伴有坏死区和汇管区胆管上皮增生及纤维组织增生，增生的纤维组织穿过破坏的肝小叶界板，向肝小叶内延伸，分隔肝小叶并包绕再生的肝细胞结节使病变向肝硬变方向发展。肝炎、肝硬变致肝细胞反复变性、坏死、再生，在此过程中可导致DNA复制错误，基因突变而癌变。已有研究证实肝癌细胞DNA分子内可见乙肝病毒DNA分子(HBV-DNA)的整合，HBV-DNA在肝细胞内整合可导致细胞癌变，故流行病学调查证实，全世界80％的肝细胞胜肝癌患者伴有HBV感染，HBV感染人群发生肝细胞性肝癌的危险性是非感染人群的200倍。

3．慢性活动性肝炎由于肝细胞变性、肿大、汇管区纤维组织增生，临床上可表现为肝肿大，肝细胞变性坏死，细胞膜通透性增加，肝细胞内GPT漏入血液，导致血GPT升高，肝细胞对蛋白质、糖、脂肪代谢障碍导致病人乏力、食欲不佳，肝细胞对胆红素代谢障碍而表现为黄疸。肝硬化临床上可表现为门脉高压和肝功能障碍两大方面。门脉高压表现为腹水、腹壁静脉曲张、食道下端胃底静脉曲张破裂导致上消化道出血、脾肿大、胃肠道淤血，病人出现厌食、恶心。肝功能障碍表现为血浆总蛋白下降、白蛋白下降、A／G比例倒置。肝癌更加重肝功能障碍并导致恶病质。因腹水膈肌抬高，限制肺的扩张，同时因肝癌肺转移，病人出现呼吸困难。肝癌转移至左锁骨上窝淋巴结，故出现相应部位淋巴结肿大。

4．本例主要病变在肝，同时因肝硬化和肝癌转移，病人可出现肺、脾脏病变。预期尸解可见肝脏体积明显增大、质硬，表面及切面布满大小一致的细小结节，直径2～3mm，结节周围绕以薄层结缔组织。并可见个别粗大的结节，达2～5cm，中央可见出血、坏死。镜检，正常肝小叶结构破坏，被再生的肝细胞结节(假小叶)所代替，假小叶内肝细胞排列零乱，中央静脉缺如或偏位，肝细胞可见变性，假小叶周围被增生的纤维束包绕，纤维束内可见淋巴细胞及单核细胞浸润，并可见上皮条索(假胆管)。肉眼上所见的粗大结节镜下为癌细胞巢，细胞大小不一，胞浆嗜酸性呈细颗粒状，核大、异形、核仁明显，可见巨核及多核之瘤巨细胞，核分裂象多见。癌细胞呈索状或团块状排列，可见丰富血窦。腹腔内可见大量淡黄色液体。食道下端及胃底静脉曲张，并可见破裂口，胃内充满咖啡色液体。两肺表面散布多个灰白色结节，边界清楚，结节中央可见凹陷(癌脐)，切面结节呈灰白色，质硬、脆。镜检，结节内细胞为肝内粗大结节所见同样形态的细胞。左锁骨上淋巴结肿大互相融合、质硬，切面粉红色背景上可见灰白色病灶。镜下，淋巴结皮、髓质基本结构存在，淋巴窦内可见癌细胞巢呈多灶性分布。癌细胞形态与肝内所见相似。脾脏体积增大，色暗红。镜下，脾窦高度扩张、淤血，脾白髓缩小、稀少。

5.本例患有肝硬化伴肝癌，临死前吐出咖啡色液体，由此可见因肝硬化门脉高压而导致的食道下端胃底静脉曲张破裂出血是其直接死因。